Strategien fuer Hochentwickelte Vernachlässigbare Seneszenz

Created on May 20, 2013, 1:12 p.m. by Hevok & updated by Hevok on May 21, 2013, 8 p.m.

Strategies for Engineered Negligible Senescence (SENS)

Aubrey de Grey

  • Jahrgang 1963, Bild from 2008
  • Biogerontologe in Cambridge, U.K.
  • Aubrey David Nicolas Jasper de Grey, 20. April 1963
  • Studierte in Cambridge, U.K.
  • Bioinformtiker, theoretischer Biogerontologe
    • PhD 1990 in Cambridge
  • Verheiratet mit Adelaide Caprenter (Molekularbiologin)
  • Buch "Ending Aging" (2007, Co-Editor)
  • Editor in chief "Rejuventation Research"
  • Stifter Methusalem-Maus Project

Strategien fuer Hochentwickelte Vernachlässigbare Seneszenz

  • Negation Altern als vorgegebene biologische Grösse
  • Menschliches Altern = ungünstige biochemische Prozesse, die durch gezielte Beeinflussing gestoppt oder umgekehrt werden können
  • SENS beruht als Konzept auf sieben von ihm propgierten Angriffpunkten

SENS

  • Mutationen der Zellkern-DNA/Epimutationen
    • Durch Umweltgifte, Viren, Strahlung und Fehler bei der Zellteilung kommt es zu Veränderung im Zellkern
    • Mutationen haben aber für de Grey keine wesentlichem Einflüsse auf die Lebenspanne, da quantitative zu selten (hier zeigt sich der Bioinformatiker)
    • Können aber Ursache für Krebserkrankungen sein
  • Mitochondriale Mutationen
    • in Mitochondrien wird aus Nahrung and Sauerstoff Energie produziert (ATP)
    • Mitchondrien besitzen eigene DNA, die weniger eigene Reperaturmechanismen hat
    • Kalorienrestriktion verlängert Lebensdauer der Mitochondrien durch Verminderung des oxidativen Stresses
  • Intrazellulaere Abfallprodukte
    • Körper verfügt mit Lysosomen über eigene Einrichtung zum Abbau nicht mehr benötigter Stoffe ("recycling")
    • Bei inkomplettem "recycling" kommt es zu Ansammlung von Lipofuscin, das de Grey (mit)ursächlich fuer Krankheiten wie Arteriosklerose, neurodegenerative Erkrankungen and Maculadegeneration sieht
    • Als Therapie sähe er hier den gentechnologishen Transfer bestimmter Enzyme, die Lipofuscin abbauen
  • Extrazellulaere Abfallprodukte
    • Im Altern kommt es zur Akkumulation potentiell schädlicher Abfallprodukte
    • Als Beispiel nennt er die Amyloid-Plaques bei der Alzheimer'schen Demenz
    • Therapie wäre hier die Impfung gegen beta-Amyloid
  • Proteinverkettung
    • Alagebrium zur Verminderung der Glykation von Proteinen
  • Ersatz von verlorenem Gewebe
    • Stamzelltherapie (z.B. Reaktiverung von Thymuszellen)
  • Ueberfluessige Zellen
    • Immunsystem, Fettgewebe...

SENS Research Foundation (SRF)

  • Aubrey de Grey hat eine Art "Fan-Gemeinde", die ihn auch ueber eine Stifitung unterstuetzt
  • Seine Theorien und Arbeiten werden von der "scientific community" allerdings sehr kritisch gesehen
  • Zwei Kommentare hierzu:
    • MIT Technology Review
      • Citations
        • ... "so wrong that it is unworthy of learned deabte"
        • "the proponents of SENS have not made a compelling case for SENS"
        • is defeating aging only a dream?" Technology Review. August 23, 2012
    • EMBO reports
      • An article about SENS published in the viewpoint section of EMBO Reports by 28 scientists concluded that none of Gery's therapies "has ever been shown to extend the lifespan of any organism, let alone humans".
      • EMBO Reports 6 (11): 1006-1008. doi:10.1038/sj.embor.7400555
      • The 24-member Research Adivsory Board of his onw SENS Foundation have singed an endorsement of the plausibility of the SENS approach.

  • Unklar bleibt, inwieweit die beobachteten Veränderungen wirklich primäre Ursache für Alterungsvorgänge sind, sekundäre Ereignisse darstellen oder sich gar vom Krankheitsgeschehen - und Altern wird von de Grez als Krankheit verstanden - unabhängig entwickln
  • Als Bioinformatiker negiert de Grey, dass chronologisches und biologisches Altern nicht gleichgesetzt werden kann.

  • (Denis Dideroit - 1713-1784)

    "Wer Unendlichkeit denken will, der muss auf ein bewegliches, nicht auf ein Kausalität reduziertes Denken zurueckgreifen"


  • Mittlere Lebenserwartung fuer Frauen
  • Jeanne er les savants

"Normal Aging" - 30 versus 80 Jahre

Function Reduktion (%)
Herzminutenvolumen (HMV) 30
Vitalkapazitaet (VK) 50
Nierendurchblutung 50
Maximale O2-Aufnahme 70

Shock NW et al. Baltimore Longitutinal Study, NIH, no 84ff


Abnahme der funktionellen Reserve: Überleben bei Herzinsuffizienz

  • Croft JB et al. Arch Intern med 1999;159:505-510

Die zwei Hauptursachen der geriatrischen Medizin

Patient

  • Nodologie
    • Diagnose
      • Kausale Therapie
      • Spezialisten
      • Technologie
  • Problem
    • Behinderung
      • Functionsanalyse
      • Therapiebedarf
      • Assessment
    • Funktionelles Resultat zählt

Adaptiert nach HB Stähelin


Dimensionen des Alter(n)s and Gebrechlichkeit (Fraility)

  • Physische Dimension
  • Psychische Dimension
  • Soziale Dimension

Prevention -> Pallation

Genetic factors, atheroscleroisis, chronic inflammation
low level of excercise, malnutrition
     |                    |
     v                    v
  Clinical disease  <- Primary fraility
     |                    |
     v                    V
 Secondary frailty -> Disability

Strandberg and Pitkälä. Lancet 2007;369:1328-1329


"Sarconenic Obesity"

Computerotmographe Oberschenkel

Zamboni M et a.. Nutr Met Cardiovasc Dis 2008;18:388-395


Klinische Relevanz von Frailty

Fried et al. J Gerontol Med Sci 2001;56A:M145-M156


Frailty bei zu Hause Lebenden

(Allgemeinpraktiker)

  • >56 J N=100
  • N=14 Frail
  • N=52 Prefrail
  • N=34 Not frail

Drey M et al. Z Geront Ger 2011;44:48-54


Prävalenz der Fraulty-Kriterien bei zu Hause lebenden betagten Personen

  • Gait speed
  • Exhaustion
  • Hand grip strength
  • Activity
  • Weight loss

Drey M et al. Z Geront Ger 2011;44:48-54


BMI

BMI = body mass index (kg/m2)

Normalwerte for Erwachsene (nicht ältere Menschen)

  • BMI 21-25 normal
  • BMI 25-30 Übergewicht
  • BMI > 30 Obesitas

BMI und Mortality im Pflegeheim ("revese epidemiology")

Kaiser R et al. JAMDA 2010;11:428-435


BMI und Mortality

Al Snith S et al. Arch Int Med 2007;167:774-780


"Krankheitslast"

  • Defizit Orientierung (Organ medizin)
    • Individum Geselschaft
    • EF (%)
    • Peak-flow
    • CrC1
    • MMSE
  • Ressourcen-Orientierung (Geriatrie)
    • individum Geselschaft
    • ADL
    • IADL
    • Qol (SF-36)
    • Care-giver burden

THM-1

  • Altern ist für de Grey eine Krankeitheit, für den Geriater ein normaler Prozess
  • De Grey und sein Konzept der "Strategies for Engineered Negligible Senescence" (SENS) ist quasi eine Extremvariante des "Anti-Aging"
  • Altern fuer den Mediziner bedeutend Diversitaet und damit auch spezielle Herausforderungen fuer die Medizin (Geriatrie)
  • Diversität geht medizinisch haufig einher mit Multimorbidität und Polymedikation
  • Altern hat eine physio-psycho-soziologische Grundlage

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Mitochondrial Mutationen und dann intrazellulare Abfallprodukte also das koennte man dann mit den vierten Punkt extrazellulaere Abfallprodukte so zusammenfassen das wir auch Biomuell anhaufen in unseren leben, der kann in der Zelle selbst sein, aber der kann auch von außen kommen oder auch um die Zelle herum sein.

Proteinverketting dazu sage ich etwas, das erzersetzen von verlorenen Gewebe. Also wie ist unser Möglichkeit bei Verlust zu ersetzen. Da wird auch die Frage kommen ist Verlust immer schlecht. Ist auch ganz wichtig, wir muessen ja gewisse Dinge verlieren und dann die Ueberfluessigen Zellen. Wie gesagt moechte ich jetzt vor all vor sie, einige von ihnen die nicht so in biomedizinischen Bereich beruflich unterwegs sind habe ich versucht einige Punkte etwas jetzt herauszunehmen und ich hoffe etwas verstaendlich ihnen darzulegen.

Also zum ersten die Mutation der Zellkern-DNA and Epimutationen, da sagt der de Grey durch Umweltgifte wie Viren und Strahlung und Fehler bei der Zellteilung kommt es zu Veraenderungen innerhalb des Zellkerns. Im Zellkern drinnen ist ja unser genetisches Material das bei jeder Zellteilung ja wieder aufgeteilt wird. Sie wissen ja auch dass jede unserer Zelle das gesamte Genom dar ist.

Also das eine Zellen dann weiss ich muss eine Hautzelle werden oder ich muss eine Hertz Muskelzelle werden haengt dann wieder von andrehen dieser Gene ab: was wirkt aktiviert und was wird eigentlich niedrig gehalten.

Mutationen haben aber fuer de Grey keine wesentlichen Einfluesse auf die Lebenspanne, da quantitative zu selten seen (hier habe ich zwei Schreibfehler das ist ja ganz schlecht). Hier zeigt sich jetzt der Bioinformatiker, weil er sagt eigentlich sind diese Mutationen innerhalb einer Zellteilung quantitative relative wenig und deshalb werden sie in gesamt setting nicht eine eminente Role spielen. Das duenkt sich Reduktionistisch muss ich sagen weill es kann ja sein das auch eine ganz kleine Veraenderung eine Schalter derart umwirft das naemlich was hier als letzter Punkt kommt das ist auch Ursache von Krebserkrankungen sein koennte. Aber es koennte ja auch fuer andere dinge sein. Krebs ist ja Geistel fuer den betroffenen is auch etwas was man relative gut sieht, aber es kann ja auch sei dann wir kleine Veraenderungen akkumulieren die per se auch einzelne Veraenderungen nicht abberant werden aber in der Kulmination von vielen verschiedenen ebend auch Einfluessen haben koennen.

Die mitochondrialle Mutation, dazu ist zu sagen das die Mitochondrien, das sind innerhalb einer Zelle, ein Organell also ein Teil und in diesen Organellen ist die sogennante Atmungskette der Zelle. Und diese Mitochondria das ist hoch interessant auch natuerlich fuer die Frage der Zellteilung oder was kommt von einen Partner oder von den anderen haben die Eigenschaft dass sie eine eigene DNA haben. Sie haben also nicht die DNA, die sonst in allen Zellen sind, sondern sie die ihre eigene. Diese Mitochondrien sind wie gesagt dazu da dass sie mit Sauerstoff und mit Nahrungsbestandteilen eigentlich unsere Energiespeicher sind. Man koennte sagen das sind die Elektrizitaetswerke in jeder Zelle, das sind die Mitochondrien und sie produzieren dieses ATP, dieses Adenosintriphosphate, dass dann ebend abgebaut wird in ATP-diphosphate und dass kann dann wieder revertiert werden.

Gut, wichtig ist das diese mitochondriale DNA in Gegensatz zur sonstigen DNA relative wenige Reperaturmechanisms hat. Also wenn es dort zu Schaedigungen kommt, dann koennen sie sagen das mit der Zeit, wird diese Zelle zu wenig Energie haben koennen und das fuehrt dann natuerlich dazu dass die Zelle darbt oder den ebend sogar abstirbt.

Hier kommt ein wichtiges Konzept in dritten Punkt, naemlich eines der grossen Konzepte: kann man Alterung modulieren? Was koennen wir machen um die Lebenspanne zu verlangern, ist die Kalorienrestriktion. Das wissen wir seit den dreißigern Jahren, zuerst in Bereiche der Fliegen, dann gibts aber auch Daten bei Nagern und es gibt Daten bei Primaten. Also wenn sie ihre Kalorieneinname stark reduzieren, dann koennen sie die Lebenspanne verlaengern. Das ist allerdings muss ich sagen etwa 30% ihrer Kalorieneinnahme muessen sie reduzieren, das ist mit einer mittelfränkischen Diet nicht unbedingt einfach in Verbindung zu bringen und dann muss ich sagen gibt es relativelich wiederspruechliche Daten bei Menschen hier zu. Einer der Hauptfragen bei Menschen ist natuerlich dann auch wann muss man damit beginnen und dazu zeige ich dann in den zweiten Teil, mehr zu diesen Medizinish praktischen teil, das es ebend garnicth so einfach ist.

Die intrazellulaeren Abfallprodukte: der Koerper verfuegt ueber ein weiteres Organell das nennt man die Lysosmen und die haben eine eigene Einrichtung zum Abbau nicht mehr benoetigten Stoffe. Ich habe das mal hier Recycling genannt. Also man koennte sagen es gibt so einen gruennen Ast in uns der eigentlich mitversucht Abfallstoffe wieder sinnhaft in den Organisms einzubringen. Das muessen wir auch wissen, ist ja phylogenetisch entwicklungsgeschichtlich sinnhaft weil es ja lange Zeit nicht so war das wir in einer Umgebgung lebten wo wir genuegend Nahrungsmittel zur Verfuegung haben, also eine Optimierung auch in Sinne der Selektion in Darwnishen Sinne, wie koennen wir optimal mit wenigen Resourcen uns als Species weiter fortfplanzen.

Beim inkompletten Recycling kommt es zu Ansammlung von z.b. Lipofuscin. Lipofuscin ist ein Stoff das de Grey haufig in seiner Forschung erwaehnt und er meint damit ursaechliche Krankheiten erklaeren zu koennen, wie die Arteriosklerose, als Folgeerscheinung zum Beispiel Herzinfankt, Schlaganfall, neurodegenerative Erkrankungen, das waere zum Beispiel die Alzheimerische Demenz oder eine Parkinsonsche Krankheit oder auch ebend auch die Makulahaut degeneration habe ich hier noch aufgefuehrt das ist ja eines der haufigsten Erblindungsformen beim aelteren Menschen. Als Therapie sieht er hier vor allem gentechnologische Transfers also das man ganz spezifisch Genmanipulationen oder Genteile ins menschliche Genom hineinfuehren koennte, die diese Abbauvorgaenge wieder revidieren koennten, respektive wieder die Moeglichkeit dieser behinderten oder eingeschraenkten Abbauvorgaenge wieder zu verbessern, das dass dann damit wieder erreicht werden koennte.

Die extrazellulaeren Abfalprodukte, also nummero vier der wenn sie so wollen sieben verschiedenen Gegestaende (items) in SENS, ist im Alter kommt es zu Akkumulationen von potenziell schaedlichen Stoffe. Hier nennt er die amyloid Placks bei der Alzheimerischen Erkrankung. Ich sagen ihnen kurz was das ist. Die amyloid Planks, Amyloid is ein Protein und das ist anders gefaltet, das ist ein attypisches amyloid, das beta 42 amyloid bei der Alzheimerischen Erkrankung und bei Patienten mit Alzheimerischen Erkrankung findet man die in Gehirn und die nimmt man an das sie mit der Genese der Alzheimerischen Krankeit zentral eine Role spielen. Hier sieht er auch wieder eine Therapieansatz, naemlich der der Impfung. An diesen Beispiel sehen sie das die Theorie, das moechte ich nicht negative oder positive Bewerten, die sind nicht von Herrn de Grey erfunden. Alles was ich ihnen gesagt habe wird auch sonst in der gesamten biogerontoligschen Forschung verwendet. Zum Beispiel die Impfung ist ja in Moment i Umlauf. Es gibt einen zweite Welle nun. Es gab eine erste, die war leider nicht erfolgreich, es kam zu "Meridianhaut" Entzuendungen. Also das beruht darauf das man sagt man moechte verhindern das sich atypische Abfallprodukte in diesen Fall Amyloid bilden wuerden. Vielleicht hier wenn ich in nachhinein zur Kritik komme, wir wissen heute aus der sogenannten Nonnen-Studien. Die Nonenstudie ist eine Amerikanische arbeit. Das waren Nonnen die haben gesagt Ihr koennt unser Leben verfolgen und schauen wer von uns dement wird und wenn wir versterben duerft ihr auch eine Autopsie machen. Das ist also relative eine gute Cohorte wenn sie so wollen weil Nonnen einen relativen koherenten Lebenslauf haben der auch gut vergleichbar ist. Nun kann ich ihnen sagen man hat bei Nonnen die eine Alzeihmerischen Krankeit hatten also schwere Demenz hatten solche gefunden die haben ueberhaupt kein Amyloid und es gibt solche die sind voll mit Amyloid und die sind nicht dement gewesen. Auch hier wieder es wird nicht so sein das ein einfacher einzelner Grund besteht.

Die letzten drei habe ich ihnen zusammen gefasst einfach um ihnen zu zeigen. Proteinverkettung, hier gibt es einen Stoff der zur Verminderung von Glykosilierung von Protein fuehren koennte. Es gibt solche Glyosolierung und glykisierte Produkte die man heute bestimmt. Man meint man koenne zum Beispiel in der Haut bestimmen und damit zurueckschliessen wie der Alterungsvorgang bei jemanden ist. Ersatz von verlorenen Gewebe das waere natuerlich die Idee der Stammzelltherapie. Ich habe ihnen ja vorhergesagt das wir in jeder Zelle das gesamte genetische Material haben.


Tags: translation, aging, presention, Aging
Categories: reST

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